Monday, October 3, 2016

Zyflo - fda prescrizione di informazioni , side effects and uses , zyflo






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Zyflo Zyflo Descrizione Zileuton è un inibitore attivo per via orale di 5-lipossigenasi, l'enzima che catalizza la formazione di leucotrieni da acido arachidonico. Zileuton ha il nome chimico (& plusmn;) - 1- (1-benzo [b] tien-2-ylethyl) -1-idrossiurea e la seguente struttura chimica: Zileuton ha la formula molecolare C 11 H 12 N 2 O 2 S ed un peso molecolare di 236.29. Si tratta di una miscela racemica (50:50) di R (+) e S (-) enantiomeri. Zileuton è praticamente inodore, bianco, polvere cristallina solubile in metanolo ed etanolo, scarsamente solubile in acetonitrile, e praticamente insolubile in acqua ed esano. Il punto di fusione va da 144.2˚C a 145.2˚C. compresse Zyflo per somministrazione orale sono forniti in una forza dosaggio contenente 600 mg di zileuton. Ingredienti inattivi: crospovidone, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, glicole propilenico, sodio amido glicolato, talco, e biossido di titanio. Zyflo - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione : Zileuton è un inibitore specifico della 5-lipossigenasi e quindi inibisce leucotrieni (LTB 4. LTC 4. LTD 4. e LTE 4) formazione. Sia la R (+) e S (-) enantiomeri sono farmacologicamente attivi come inibitori della 5-lipossigenasi in sistemi in vitro. Leucotrieni sono sostanze che inducono numerosi effetti biologici, tra cui l'aumento dei neutrofili e la migrazione degli eosinofili, neutrofili e monociti l'aggregazione, l'adesione dei leucociti, aumento della permeabilità capillare, e contrazione della muscolatura liscia. Questi effetti contribuiscono alla infiammazione, edema, secrezione di muco, e broncocostrizione nelle vie aeree dei pazienti asmatici. leucotrieni Sulfido-peptide (LTC 4. LTD 4. LTE 4. noto anche come sostanze lento rilascio di anafilassi) e LTB 4. un fattore chemiotattico per i neutrofili ed eosinofili, può essere misurata in diversi fluidi biologici compresi liquido di lavaggio broncoalveolare ( BAL) di pazienti asmatici. Zileuton è un inibitore attivo per via orale di ex vivo LTB 4 formazione in diverse specie, tra cui cani, scimmie, topi, pecore e conigli. Zileuton inibisce l'acido arachidonico indotto l'edema dell'orecchio nei topi, la migrazione dei neutrofili nei topi in risposta al gel di poliacrilamide, e la migrazione degli eosinofili nei polmoni di pecore antigene-sfidato. Zileuton inibisce leucotrieni-dipendente contrazioni muscolari lisce in vitro in cavia e le vie respiratorie umane. Il composto inibisce broncospasmo leucotrieni-dipendente antigene e arachidonico cavie acido-sfidato. Negli ovini antigene-sfidato, zileuton inibisce la broncocostrizione fase tardiva e iperreattività delle vie aeree. Negli esseri umani, il pretrattamento con zileuton attenuato broncocostrizione causata dalla sfida aria fredda in pazienti con asma. FARMACOCINETICA Zileuton è rapidamente assorbito con la somministrazione orale con un tempo medio di concentrazione plasmatica di picco (T max) di 1,7 ore e un livello di picco media (Cmax) di 4,98 & mu; g / mL. La biodisponibilità assoluta di Zyflo è sconosciuta. L'esposizione sistemica (media AUC) dopo la somministrazione di 600 mg Zyflo è del 19,2 & mu; g. hr/mL. Le concentrazioni plasmatiche di zileuton sono proporzionali alla dose e livelli allo steady-state sono prevedibili dai dati di farmacocinetica a dose singola. La somministrazione di Zyflo con il cibo determina un piccolo ma statisticamente significativo aumento (27%) in zileuton C max, senza cambiamenti significativi nel grado di assorbimento (AUC) o T max. Pertanto, Zyflo può essere somministrato con o senza cibo (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Il volume apparente di distribuzione (V / F) di zileuton è di circa 1,2 l / kg. Zileuton è del 93% legato alle proteine ​​plasmatiche, principalmente all'albumina, con minore vincolante a & alfa; L-glicoproteina acida. L'eliminazione di zileuton avviene soprattutto mediante il metabolismo con una emivita terminale media di 2,5 ore. clearance orale apparente di zileuton è 7,0 ml / min / kg. attività Zyflo è dovuto principalmente al farmaco originario. Gli studi con farmaci radiomarcato hanno dimostrato che zileuton somministrato per via orale viene ben assorbito nella circolazione sistemica con il 94,5% e il 2,2% della dose radiomarcata recuperata nelle urine e nelle feci, rispettivamente. Diversi metaboliti zileuton sono stati identificati nel plasma umano e nelle urine. Tra questi due coniugati diastereomerici O-glucuronide (principali metaboliti) e un metabolita N-dehydroxylated di zileuton. L'escrezione urinaria del inattiva metabolita N-dehydroxylated e invariato Zileuton ogni rappresentavano meno dello 0,5% della dose. Gli studi in vitro utilizzando microsomi epatici umani hanno dimostrato che zileuton ed il suo metabolita N-dehydroxylated possono essere un metabolismo ossidativo da parte del citocromo P450 isoenzimi 1A2, 2C9 e 3A4 (CYP1A2, CYP2C9 e CYP3A4). Effetto dell'età. La farmacocinetica di zileuton sono stati studiati in volontari sani anziani (età da 65 a 81 anni, 9 maschi, 9 femmine) e sani giovani volontari (età dai 20 ai 40 anni, 5 maschi e 4 femmine) dopo dosi singole e multiple per via orale di 600 mg ogni 6 ore di zileuton. La farmacocinetica Zileuton erano simili nei soggetti sani anziani (& ge; 65 anni) rispetto ai giovani adulti sani (da 18 a 40 anni). Effetto del genere. Attraverso numerosi studi, non sono stati osservati significativi effetti di genere sulla farmacocinetica di zileuton. Insufficienza renale. La farmacocinetica di zileuton erano simili nei soggetti sani ed in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. Nei soggetti con insufficienza renale sottoposti ad emodialisi, la farmacocinetica zileuton non sono stati alterati da emodialisi e una percentuale molto piccola della dose somministrata zileuton (& lt; 0,5%) è stato rimosso con l'emodialisi. Quindi, il dosaggio di regolazione nei pazienti con disfunzione renale o sottoposti ad emodialisi non è necessario. Insufficienza epatica. Zyflo è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva (vedi CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI. Epatica). Studi clinici Due in doppio cieco, paralleli, controllato con placebo, studi multicentrici hanno stabilito l'efficacia della Zyflo nel trattamento dell'asma. Trecento settantatre (373) pazienti sono stati arruolati in 6 mesi, fase in doppio cieco dello studio 1, e 401 pazienti sono stati arruolati nella fase 3 mesi in doppio cieco dello studio 2. In questi studi, i pazienti sono stati asmatici lieve a moderata che avevano una linea di base FEV 1 media di circa 2,3 litri e che ha usato inalate beta-agonisti, se necessario, la media essendo circa 6 sbuffi di salbutamolo al giorno da un inalatore predosato. In ciascuno studio, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere o Zyflo 400 mg quattro volte al giorno, Zyflo 600 mg quattro volte al giorno, o placebo. Solo il Zyflo 600 mg quattro volte posologia giornaliera ha dimostrato di essere efficace dimostrando miglioramento statisticamente significativo in diversi parametri. I parametri di efficacia misurati nello studio 1 sono riportati nella seguente Tabella 1 cambiamento medio dal basale alla fine dello studio (sei mesi). differenze statisticamente significative al p & lt; 0,05 livello sono indicati con un asterisco (*). Risultati simili sono stati osservati dopo tre mesi nello Studio 2. Variazione media dal basale alla fine dello studio La Figura 1 mostra l'effetto medio di Zyflo versus placebo per la variabile di efficacia primaria, FEV 1. nel corso di studio 1. Variazione media dal basale a Trough FEV1 (L) Di tutti i pazienti nello studio 1 e Studio 2, 7,0% di quelli somministrati Zyflo 600 mg quattro volte al giorno il termine terapia con corticosteroidi sistemici per esacerbazione dell'asma, mentre il 18,7% del gruppo placebo richiesto trattamento con corticosteroidi. Questa differenza era statisticamente significativa. In questi studi, ci fu un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale del FEV 1 che si è verificato 2 ore dopo la somministrazione iniziale di Zyflo. Questo incremento medio è stato di circa 0,10 L superiore a quella nei pazienti trattati con placebo. Questi studi hanno valutato i pazienti che ricevono quando necessario per via inalatoria beta-agonisti come la loro terapia dell'asma solo. In questa popolazione di pazienti, post-hoc analisi ha suggerito che gli individui con bassi valori di FEV1 al basale hanno mostrato un miglioramento maggiore. Il ruolo del Zyflo nella gestione dei pazienti con asma più grave, i pazienti trattati con terapia anti-asma diverso quando necessario, per via inalatoria beta-agonisti, o pazienti che ricevono come un agente corticosteroide-sparing per via orale o per via inalatoria deve essere ancora pienamente caratterizzato. Indicazioni e impiego per Zyflo Zyflo è indicato per la profilassi e nel trattamento cronico dell'asma negli adulti e nei bambini di 12 anni di età e anziani. Controindicazioni compresse Zyflo sono controindicati nei pazienti con: malattie del fegato o delle transaminasi elevazioni attivi superiori o uguali a tre volte il limite superiore della norma (& ge; 3xULN) (vedi PRECAUZIONI, epatica). Ipersensibilità al zileuton o uno qualsiasi dei suoi eccipienti. Avvertenze Zyflo non è indicato per l'uso in l'inversione del broncospasmo in attacchi acuti di asma, tra cui lo stato asmatico. La terapia con Zyflo può essere continuata durante esacerbazioni acute di asma. La co-somministrazione di Zyflo e risultati teofillina a, in media, un raddoppio approssimativo di concentrazioni sieriche di teofillina. La teofillina dosaggio in questi pazienti deve essere ridotta e le concentrazioni sieriche di teofillina monitorata da vicino (vedi PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche). La co-somministrazione di Zyflo e risultati warfarin in un clinicamente significativo aumento del tempo di protrombina (PT). I pazienti in terapia con warfarin orale e Zyflo dovrebbero avere i loro tempi di protrombina strettamente monitorati e la dose di anticoagulanti adattati di conseguenza (vedi PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche). La co-somministrazione di Zyflo e risultati propranololo a raddoppiare di propranololo AUC e la conseguente maggiore attività beta-bloccante. I pazienti in Zyflo e propranololo devono essere attentamente monitorati e la dose di propranololo ridotti come necessario (vedere PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche). Precauzioni Aumenti di uno o più test di funzionalità epatica possono verificarsi durante la terapia Zyflo. Queste anomalie di laboratorio possono progredire, rimangono invariate, o si risolvono con la terapia continuata. In alcuni casi, aumenti delle transaminasi iniziali sono stati notati dopo la sospensione del trattamento, di solito entro 2 settimane. L'(SGPT) prova di ALT è considerato l'indicatore più sensibile di danno epatico. In studi clinici controllati con placebo, la frequenza di aumenti di ALT maggiore o uguale a tre volte il limite superiore della norma (3xULN) 1,9% per i pazienti Zyflo trattati, rispetto allo 0,2% per i pazienti trattati con placebo. In uno studio di sorveglianza sicurezza a lungo termine, 2458 pazienti hanno ricevuto Zyflo in aggiunta alla loro consueta cura dell'asma e 489 hanno ricevuto la loro consueta cura dell'asma. Nei pazienti trattati per un massimo di 12 mesi con Zyflo in aggiunta alla loro consueta cura l'asma, il 4,6% ha sviluppato una ALT di almeno 3xULN, rispetto al 1,1% dei pazienti trattati con solo il loro consueta cura dell'asma. Sessantuno per cento di queste quote si sono verificati durante i primi due mesi di terapia Zyflo. Dopo due mesi di trattamento, il tasso di nuove aumenti di ALT & ge; 3xULN stabilizzata ad una media di 0,30% al mese per pazienti che ricevono cure Zyflo-plus-solita-asma rispetto al 0,11% al mese per i pazienti che ricevono cure tradizionali asma da solo. Dei pazienti 61 Zyflo plus-solita-asma la cura con aumenti di ALT tra 3 a 5xULN, 32 pazienti (52%) avevano valori di ALT diminuiscono al di sotto 2xULN, pur continuando la terapia Zyflo. Ventuno dei 61 pazienti (34%) hanno avuto ulteriori aumenti dei livelli delle ALT al & ge; 5xULN e sono stati ritirati dallo studio in conformità con il protocollo di studio. Nei pazienti che hanno interrotto Zyflo, livelli elevati di ALT restituiti al & lt; 2xULN in una media di 32 giorni (range 1-111 giorni). In studi clinici controllati e non controllati che hanno coinvolto più di 5000 pazienti trattati con Zyflo, il tasso complessivo di ALT elevazione & ge; 3xULN è stata del 3,2%. In questi studi, un paziente ha sviluppato epatite sintomatica con ittero, che si è risolta con l'interruzione della terapia. Un ulteriore 3 pazienti con transaminasi sviluppati iperbilirubinemia mite che era meno di tre volte il limite superiore della norma. Non c'è stata evidenza di ipersensibilità o di altre eziologie alternative per questi risultati. Nelle analisi sottoinsieme, le femmine di età superiore ai 65 sembravano essere ad aumentato rischio di aumenti di ALT. I pazienti con transaminasi pre-esistenti possono essere ad aumentato rischio di aumenti di ALT (vedi Controindicazioni). Si raccomanda di transaminasi epatiche essere valutati a inizio del, e durante la terapia con, Zyflo. Siero di ALT devono essere monitorati prima del trattamento inizia, una volta al mese per i primi 3 mesi, ogni due o tre mesi per il resto del primo anno, e in seguito periodicamente per i pazienti sottoposti a terapia Zyflo a lungo termine. Se i segni clinici e / o sintomi di disfunzione epatica (ad esempio a destra dolore al quadrante superiore, nausea, affaticamento, letargia, prurito, ittero, o & ldquo; simil-influenzali & rdquo; sintomi) si sviluppano o aumenti delle transaminasi maggiori di 5 volte si verificano il limite superiore della norma, Zyflo dovrebbe essere interrotta e livelli di transaminasi seguite fino normale. Poiché il trattamento con Zyflo può causare un aumento delle transaminasi epatiche, Zyflo deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcol e / o hanno una storia di malattia epatica. eventi neuropsichiatrici sono stati riportati in pazienti adulti e adolescenti che assumono zileuton, il principio attivo di Zyflo e zileuton compresse a rilascio prolungato. segnalazioni post-marketing con zileuton includono disturbi del sonno e cambiamenti di comportamento. I dettagli clinici di alcune segnalazioni post-marketing che coinvolgono Zyflo appaiono coerenti con un effetto farmaco-indotta. I pazienti ei medici devono fare attenzione per gli eventi neuropsichiatrici. I pazienti devono essere istruiti a informare il proprio medico prescrittore se si verificano questi cambiamenti. I medici dovrebbero valutare attentamente i rischi e benefici del trattamento continuo con Zyflo se tali eventi si verificano (vedere le reazioni avverse, post-marketing). Informazioni per i pazienti: I pazienti devono essere informati che: Zyflo è indicato per il trattamento cronico dell'asma e deve essere assunto regolarmente come prescritto, anche durante i periodi senza sintomi. Zyflo non è un broncodilatatore e non deve essere utilizzato per il trattamento di episodi acuti di asma. Nel prendere Zyflo, non dovrebbero ridurre la dose o interrompere l'assunzione di altri farmaci antiasmatici a meno istruiti da un medico. Durante l'utilizzo Zyflo, un medico dovrebbe essere cercato se sono necessari broncodilatatori a breve durata d'azione più spesso del solito, o se più del numero massimo di inalazioni di trattamento a breve durata d'azione broncodilatatore prescritto per un periodo di 24 ore sono necessarie. Il più grave effetto collaterale di Zyflo è elevazione dei test degli enzimi epatici e che, durante l'assunzione di Zyflo, devono tornare per il monitoraggio di test degli enzimi epatici su base regolare. Se essi sperimentano segni e / o sintomi di disfunzione epatica (dolore al quadrante superiore destro per esempio, nausea, affaticamento, letargia, prurito, ittero, o & ldquo; influenza-like & rdquo; sintomi), devono contattare immediatamente il proprio medico. I pazienti devono essere istruiti a informare il proprio medico se si verificano eventi neuropsichiatrici durante l'utilizzo Zyflo. Zyflo può interagire con altri farmaci e che, durante l'assunzione di Zyflo, dovrebbero consultare il proprio medico prima di iniziare o interrompere qualsiasi medicinali soggetti a prescrizione o non soggetti a prescrizione. Un foglietto illustrativo è incluso con le compresse. In uno studio di droga-interazione in 16 volontari sani, la co-somministrazione di dosi multiple di zileuton (800 mg ogni 12 ore) e teofillina (200 mg ogni 6 ore) per 5 giorni ha comportato una significativa diminuzione (circa il 50%), in costante liquidazione - State della teofillina, un raddoppio approssimativo di teofillina AUC, e un aumento della teofillina C max (73%). L'emivita della teofillina è stato aumentato del 24%. Inoltre, durante la somministrazione, gli eventi avversi teofillina correlati sono stati osservati più frequentemente dopo teofillina da solo. All'inizio della Zyflo nei pazienti trattati con teofillina, il dosaggio teofillina deve essere ridotta di circa la metà e teofillina concentrazioni plasmatiche monitorati. Allo stesso modo, quando si inizia la terapia con teofillina in un paziente trattato Zyflo, la dose di mantenimento e / o intervallo di dosaggio di teofillina dovrebbe essere adeguato di conseguenza e guidato da determinazioni sierici di teofillina (vedi AVVERTENZE). La somministrazione concomitante di dosi multiple di Zyflo (600 mg ogni 6 ore) e warfarin (dose giornaliera fisso ottenuto mediante titolazione a ciascun soggetto) a 30 volontari maschi sani ha comportato una riduzione del 15% della clearance R-warfarin e un aumento dell'AUC del 22 %. La farmacocinetica di S-warfarin non sono stati colpiti. Questi cambiamenti farmacocinetiche sono state accompagnate da un aumento clinicamente significativo in tempi di protrombina. Il monitoraggio del tempo di protrombina, o altri test di coagulazione idonei, con la titolazione della dose appropriata di warfarin è raccomandato nei pazienti sottoposti a terapia concomitante Zyflo e warfarin (vedi AVVERTENZE). Co-somministrazione di Zyflo e risultati propranololo un significativo aumento delle concentrazioni propranololo. La somministrazione di una singola dose di 80 mg di propranololo in 16 volontari maschi sani che hanno ricevuto Zyflo 600 mg ogni 6 ore per 5 giorni ha determinato una diminuzione del 42% della clearance propranololo. Ciò ha comportato un aumento propranololo C max. AUC e l'emivita del 52%, 104% e 25% rispettivamente. C'è stato un aumento del & beta; ß-blocco e diminuzione della frequenza cardiaca associata alla co-somministrazione di questi farmaci. I pazienti in Zyflo e propranololo devono essere attentamente monitorati e la dose di propranololo ridotti come necessario (vedere AVVERTENZE). (b-bloccanti; vale a dire e beta) sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco formali tra Zyflo ed altri agenti beta-adrenergici. E 'ragionevole adottare un appropriato monitoraggio clinico quando questi farmaci sono somministrati con Zyflo. In uno studio di interazione farmacologica in 16 volontari sani, la co-somministrazione di dosi multiple di terfenadina (60 mg ogni 12 ore) e Zyflo (600 mg ogni 6 ore) per 7 giorni ha comportato una diminuzione della clearance di terfenadina del 22% che porta a un aumento statisticamente significativo medio di AUC e C di terfenadina di circa il 35%. Questo aumento della concentrazione plasmatica terfenadina in presenza di Zyflo non è stato associato ad un significativo prolungamento dell'intervallo QTc. Anche se non vi è stato alcun effetto cardiaco in questo piccolo numero di volontari sani, data l'elevata variabilità farmacocinetica inter-individuale di terfenadina, co-somministrazione di Zyflo e terfenadina non è raccomandato. studi di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani tra Zyflo e prednisone ed etinilestradiolo (contraccettivi orali), farmaci noti per essere metabolizzati dal isoenzimi P450 3A4 (CYP3A4), hanno dimostrato alcuna interazione significativa. Tuttavia, sono stati condotti studi di interazione tra farmaci formali tra Zyflo e diidropiridinico, calcio-antagonisti, ciclosporina, cisapride, e astemizolo, metabolizzato anche dal CYP3A4. E 'ragionevole adottare un appropriato monitoraggio clinico quando questi farmaci sono somministrati con Zyflo. studi di interazione farmaco-farmaco in volontari sani sono stati condotti con Zyflo e digossina, fenitoina, sulfasalazina, e naprossene. Non c'era alcuna interazione significativa tra Zyflo e uno di questi farmaci. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità: In 2 anni di studi di cancerogenicità, aumenti l'incidenza di fegato, rene e tumori vascolari in topi di sesso femminile e una tendenza verso un aumento dell'incidenza di tumori al fegato nei topi maschi sono stati osservati a 450 mg / kg / die (fornendo circa 4 volte [femmine] o 7 volte [maschi] l'esposizione sistemica [AUC] raggiunto alla dose raccomandata per via orale giornaliera massima nell'uomo). Nessun aumento nell'incidenza di tumori è stata osservata a 150 mg / kg / die (fornendo circa 2 volte l'esposizione sistemica [AUC] ottenuto a dose raccomandata per via orale giornaliera massima nell'uomo). Nei ratti, un aumento dell'incidenza di tumori renali è stata osservata in entrambi i sessi a 170 mg / kg / die (fornendo circa 6 volte [maschi] o 14 volte [femmine] l'esposizione sistemica [AUC] raggiunto alla massima giornaliera raccomandata umana dose orale). Nessun aumento dell'incidenza di tumori del rene è stato visto a 80 mg / kg / die (fornendo circa 4 volte [maschi] o 6 volte [femmine] l'esposizione sistemica [AUC] raggiunto alla dose massima raccomandata per via orale giornaliera umana). Anche se è stata osservata una maggiore incidenza dose-correlato di tumori benigni delle cellule di Leydig, tumorigenesi delle cellule di Leydig è stato impedito, completandola ratti maschi con il testosterone. Zileuton è stato negativo negli studi di genotossicità, tra cui reversione delle mutazioni batteriche (Ames) su S. typhimurium ed E. coli. aberrazione cromosomica nei linfociti umani, nella sintesi del DNA in vitro non programmata (UDS), in epatociti di ratto con o senza zileuton pretrattamento e in cellule di topo e nel ratto renali con zileuton pretrattamento, e saggi del mouse micronuclei. Tuttavia, un aumento dose-correlato nella formazione di addotti del DNA è stata riportata in reni e fegato di topi di sesso femminile trattate con zileuton. Sebbene alcune prove di danno al DNA è stata osservata in un test UDS in epatociti isolati da ratti trattati Aroclor-1254, tale risultato è stato notato in epatociti isolati da scimmie, dove il profilo metabolico di zileuton è più simile a quello umano. Negli studi di prestazioni / riproduttiva e alla fertilità, zileuton non ha prodotto effetti sulla fertilità nei ratti a dosi orali fino a 300 mg / kg / die (che forniscono circa 8 volte [ratti maschi] e 18 volte [ratti femmine] l'esposizione sistemica [AUC] raggiunto a la dose raccomandata per via orale giornaliera massima nell'uomo). Comparative esposizione sistemica (AUC) si basa su misurazioni in ratti maschi o femmine di ratto gravide a dosaggi simili. Tuttavia, la riduzione in impianti fetale è stata osservata a dosi orali di 150 mg / kg / die e superiori (fornendo circa 9 volte l'esposizione sistemica [AUC] raggiunto alla dose massima raccomandata per via orale giornaliera umana). Incrementi di durata della gestazione, prolungamento del ciclo estrale, e gli aumenti di nati morti sono stati osservati a dosi orali di 70 mg / kg / die e superiori (fornendo circa 4 volte l'esposizione sistemica (AUC) conseguito presso la dose massima raccomandata per via orale giornaliera umana). In uno perinatale / studio post-natale nei ratti, ridotta sopravvivenza dei cuccioli e la crescita sono stati notati in una dose orale di 300 mg / kg / die (fornendo circa 18 volte l'esposizione sistemica [AUC] raggiunto alla dose massima raccomandata per via orale giornaliera umana). Gravidanza. Gravidanza Categoria C: studi sullo sviluppo indicati effetti negativi (riduzione del peso corporeo e aumento variazioni scheletriche) nei ratti a una dose orale di 300 mg / kg / die (fornendo circa 18 volte l'esposizione sistemica [AUC] ottenuto al massimo raccomandato umano orale giornaliera dose). l'esposizione sistemica comparativa [AUC] si basa su misurazioni nei ratti femmine non gravide ad un dosaggio simile. Zileuton e / o dei suoi metaboliti attraversano la barriera placentare di ratti. Tre di 118 (2,5%) feti di coniglio aveva palatoschisi ad una dose orale di 150 mg / kg / giorno (equivalente alla dose massima raccomandata giornaliera orale nell'uomo su / m base mg 2). Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Zyflo deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Madri che allattano. Zileuton e / oi suoi metaboliti vengono escreti nel latte di ratto. Non è noto se zileuton sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano, ed a causa della potenziale carcinogenicità osservata per Zyflo in studi su animali, si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Uso pediatrico. La sicurezza e l'efficacia di Zyflo in pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni di età non sono state stabilite. A causa del rischio di epatotossicità, non è raccomandato l'uso di Zyflo in pazienti pediatrici di sotto dei 12 anni di età. Usa geriatrica. Nelle analisi sottoinsieme, le femmine di età superiore ai 65 sembravano essere ad aumentato rischio di aumenti di ALT. La farmacocinetica Zileuton erano simili nei soggetti sani anziani (& ge; 65 anni) rispetto ai giovani adulti sani (da 18 a 40 anni) (vedi PHARMACOKINETICS - - Popolazioni speciali Effetto dell'età.). Reazioni avverse Un totale di 5542 pazienti sono stati esposti a zileuton negli studi clinici, 2.252 di loro per più di 6 mesi e 742 per più di 1 anno. Gli eventi avversi più frequenti che si verificano (frequenza & ge; 3%) nei pazienti trattati con Zyflo e ad una frequenza maggiore di pazienti trattati con placebo sono riassunti nella tabella 2. Studi percentuale di pazienti con eventi avversi nei controllati con placebo su Asma eventi avversi meno comuni che si verificano con una frequenza maggiore di 1% e più comunemente in pazienti Zyflo trattati inclusi: artralgia, dolore toracico, congiuntivite, stitichezza, vertigini, febbre, flatulenza, ipertonia, insonnia, linfoadenopatia, malessere, dolore al collo / rigidità , nervosismo, prurito, sonnolenza, infezione del tratto urinario, vaginite, e vomito. La frequenza di esclusione dagli studi clinici di asma a causa di qualsiasi evento avverso è stata paragonabile tra (8,4%) i gruppi trattati con placebo Zyflo (9,7%) e. In studi clinici controllati con placebo, la frequenza di ALT elevazioni & ge; 3xULN 1,9% per i pazienti Zyflo trattati, rispetto allo 0,2% per i pazienti trattati con placebo. In studi clinici controllati e non controllati, un paziente ha sviluppato epatite sintomatica con ittero, che si è risolta con l'interruzione della terapia. Un ulteriore 3 pazienti con transaminasi sviluppati iperbilirubinemia mite che era meno di tre volte il limite superiore della norma. Non c'è stata evidenza di ipersensibilità o di altre eziologie alternative per questi risultati. Zyflo è controindicato nei pazienti con malattie epatiche o transaminasi elevazioni attivi maggiori o uguali a 3xULN (vedi Controindicazioni). Si raccomanda di transaminasi epatiche essere valutati a inizio della e durante la terapia con Zyflo (vedi P RECAUZIONI. Epatica). Occorrenze di basso numero di globuli bianchi (& le; 2.8 x 10 9 / L) sono stati osservati nel 1,0% dei 1.678 pazienti trattati con Zyflo e 0,6% dei 1.056 pazienti trattati con placebo in studi controllati con placebo. Questi risultati sono stati transitori e la maggior parte dei casi restituiti verso normale o di base con proseguito dosaggio Zyflo. Tutti i casi rimanenti restituiti verso normale o al basale dopo l'interruzione del Zyflo. Risultati simili sono stati anche notati in uno studio di sorveglianza di sicurezza a lungo termine dei 2458 pazienti trattati con Zyflo più del solito l'asma la cura contro 489 pazienti trattati solo con la consueta cura l'asma per un massimo di un anno. Il significato clinico di queste osservazioni non è nota. Nello studio di sorveglianza di sicurezza a lungo termine di Zyflo più consueta cura dell'asma rispetto al solo solita cura l'asma, un simile profilo degli eventi avversi è stato visto come in altri studi clinici. Post-Marketing Experience. I casi di disturbi del sonno e cambiamenti di comportamento sono stati segnalati (vedi PRECAUZIONI, eventi neuropsichiatrici). Rash e orticaria sono stati segnalati anche con Zyflo. sovradosaggio L'esperienza umana di sovradosaggio acuto con zileuton è limitata. Un paziente in uno studio clinico ha preso tra 6,6 e 9,0 grammi di zileuton in una singola dose. Il vomito è stata indotta e il paziente ha recuperato senza sequele. Zileuton non viene rimosso con la dialisi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e misure di supporto istituito come richiesto. Se indicato, l'eliminazione del farmaco non assorbito deve essere effettuata attraverso l'emesi o la lavanda gastrica; devono essere osservate consuete precauzioni per mantenere le vie respiratorie. Un certificato centro antiveleni dovrebbe essere consultato per up-to-date informazioni sul trattamento del sovradosaggio con Zyflo. Le dosi letali minimi orale in topi e ratti erano 500-4000 e 300-1000 mg / kg in varie preparazioni, rispettivamente (fornendo maggiore di 3 e 9 volte l'esposizione sistemica [AUC] raggiunto alla dose massima raccomandata per via orale giornaliera umana, rispettivamente, ). Nessun decesso si è verificato, ma nefrite è stato segnalato nei cani a una dose orale di 1000 mg / kg (fornendo superiore a 12 volte l'esposizione sistemica [AUC] raggiunto alla dose raccomandata per via orale giornaliera massima nell'uomo). Zyflo Dosaggio e somministrazione Il dosaggio raccomandato di Zyflo per il trattamento sintomatico di pazienti con asma è uno di 600 mg quattro volte al giorno per una dose totale giornaliera di 2400 mg. Per facilità di somministrazione, Zyflo può essere assunto con i pasti e prima di coricarsi. transaminasi epatiche devono essere valutati prima di iniziare Zyflo e periodicamente durante il trattamento (vedi PRECAUZIONI, epatica). Come viene fornito Zyflo Zyflo compresse sono disponibili come forza 1 dose: 600 mg bianco, compresse o bianco sporco ovaloidi, rivestite con film impresso & ldquo; CT 1 & rdquo; su un lato e bisect sull'altro lato. bottiglie in polietilene ad alta densità di 120 compresse. NDC 10122-901-12 raccomandata per lo stoccaggio: compresse Conservare a temperatura ambiente controllata tra i 20˚-25c, (68˚-77 ° F). Vedi USP. Proteggere dalla luce. Paziente opuscolo informativo Paziente opuscolo informativo Zyflo & reg; compresse Nome Generico: zileuton Si prega di leggere attentamente questo foglio prima di iniziare a prendere Zyflo & reg; compresse. Inoltre, leggere ogni volta che si ottiene la tua ricetta Zyflo ricaricate. Questo opuscolo fornisce informazioni importanti circa la presa Zyflo. Non è destinato a prendere il posto del vostro medico e rsquo; s istruzioni specifiche. Parlate con il vostro medico se avete domande su Zyflo. Il medico o il farmacista può anche fornire ulteriori informazioni su Zyflo. Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere Zyflo? Le cose più importanti da ricordare sono di prendere tutte le dosi di Zyflo ogni giorno e per fare in modo che si torna al tuo medico & rsquo; s ufficio per le prove in programma enzimi epatici. Si dovrebbe anche sapere che si dovrebbe cercare immediatamente un medico se avete bisogno di più & ldquo; sbuffi & rdquo; del vostro inalatore broncodilatatore rispetto al normale o se si utilizza il numero massimo di & ldquo; sbuffi & rdquo; prescritto per un periodo di 24 ore. Questi potrebbero essere un segno di peggioramento dell'asma che significa che la terapia dell'asma può avere bisogno di essere cambiato. Zyflo, che contiene il principio attivo zileuton, blocca la formazione di alcune sostanze chimiche (leucotrieni) che possono contribuire i sintomi dell'asma. Chi non dovrebbe prendere Zyflo? Non si dovrebbe prendere Zyflo se: ha una malattia epatica attiva o hanno enzimi epatici che sono elevati. hanno mai avuto una reazione allergica a questo farmaco. Il medico di determinare se è sicuro per voi di prendere Zyflo. Che cosa devo dire al mio medico prima di prendere la prima dose di Zyflo? Si deve informare il medico se: hanno mai avuto malattie del fegato, l'epatite, ittero (occhi gialli o la pelle), o urine scure. bere alcolici. sono di prendere qualsiasi prescrizione o farmaci senza ricetta medica. Il medico può modificare le dosi di alcuni dei vostri altri farmaci durante l'assunzione di Zyflo. se sta assumendo teofillina per l'asma, il farmaco warfarin fluidificare il sangue, o il farmaco propranololo pressione sanguigna, il medico può essere necessario modificare le dosi di questi farmaci. sono in stato di gravidanza, sta pianificando una gravidanza o l'allattamento al seno. Come devo prendere Zyflo?




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